Discovery Platforms

Da milioni di possibili composti chimici con possibile effetto biologico a una manciata di molecole da avviare ai test clinici: l’identificazione di nuove molecole di interesse farmacologico è ancora oggi uno dei passaggi più delicati dell’industria farmaceutica. L’aumento della capacità di calcolo e l’accesso alle informazioni consentito dalla Rete oggi permette di condurre la prima fase di questo screening “in silico”, ovvero in maniera completamente virtuale grazie a software in grado di simulare le interazioni chimiche tra composti differenti.

Dompé farmaceutici ha saputo cogliere le opportunità della bioinformatica sviluppando diverse piattaforme tecnologiche, tra cui Exscalate (EXaSCale smArt pLatform Against paThogEns), che può contare sulle risorse di alcuni dei più potenti supercalcolatori oggi disponibili in Europa. Questo investimento tecnologico consolidato negli anni, ha trasformato il nostro processo di drug discovery rendendolo enormemente più rapido, efficace ed economico. L’obiettivo ultimo è sviluppare terapie sempre più personalizzate sulle caratteristiche dei singoli pazienti, soprattutto per quelle patologie che hanno un bisogno di cura ancora insoddisfatto.

Piattaforma Exscalate

Excalate è una piattaforma di drug discovery che vanta una libreria di 500 miliardi di molecole, che possono essere valutate al ritmo di tre milioni al secondo per ogni nuovo bersaglio. Lo scopo di Exscalate è l’identificazione di molecole e composti con caratteristiche strutturali in grado di interagire con specifici recettori cellulari per innescare specifiche attività biologiche. Quando necessario, i software che utilizziamo ci permettono anche di disegnare nuove molecole seguendo le regole del rational drug design per ottenere composti in grado di interagire in modo specifico con il un tessuto o regolare l’attività biologica di una cellula o di una proteina presente nel corpo umano. Le risorse di supercalcolo alle quale abbiamo accesso permettono a Exscalate di condurre uno screening contemporaneo su più farmaci, aprendo la strada a un approccio “polifarmacologico” alle patologie che alla base hanno una disregolazione di più meccanismi di azione biologici.

Durante la pandemia, Exscalate ha avuto uno sviluppo importante nel progetto Exscalate4CoV (E4C). Si tratta di un consorzio, guidato da Dompé, al quale aderiscono 18 istituzioni e centri di ricerca pubblici e privati, di sette paesi diversi, sostenuto dalla Commissione Europea, nell’ambito del programma quadro Horizon 2020. E4C ha utilizzato la piattaforma per sviluppare nuovi farmaci contro Covid-19. Questo approccio ha già dato i suoi frutti, con l’individuazione di una molecola che è stata poi oggetto di una sperimentazione clinica nell'uomo.

Come utilizziamo le nostre librerie molecolari

Il nostro approccio basato su polifarmacologia e bioinformatica ci ha già portato a scoprire diverse molecole, tra cui ladarixin, reparixin e df2755, oggi in fase di sviluppo clinico avanzato. Col tempo si è passati dal disegno razionale della singola molecola o della singola classe di molecole alla composizione di compound library, cioè librerie molto estese di composti (nel caso di Dompé appartenenti alla classe delle piccole molecole organiche), con l’obiettivo di accelerare l’identificazione di nuove classi di molecole promettenti contro specifici target.

Le librerie possono essere randomizzate (random library) oppure indirizzate a specifici bersagli (targeted library). Nel primo caso, le librerie vengono assemblate a partire da centinaia di migliaia di composti dalle fonti più disparate, per procedere poi a uno screening massiccio. Nel secondo caso, si procede in modo completamente diverso, assemblando le librerie in modo razionale, con strumenti ad hoc, sulla base delle conoscenze acquisite sul sito di azione di interesse. In questo caso, la libreria si limita a contenere solo qualche migliaio di composti con caratteristiche comuni e un valore minimo di attività e selettività.

Al termine del processo di screening che potremmo definire “a imbuto” e condotto in un ambiente digitale vengono identificate specifiche classi di molecole dotate dell’attività ricercata, che però devono essere confermate o smentite con una sperimentazione in vitro, cioè su molecole reali. È questa la fase chiamata di high throughput screening (HTS) nella quale, grazie a sistemi automatizzati, viene testate contemporaneamente in vitro un gran numero di molecole, minimizzando sia i tempi che il dispendio di reagenti.

Drug repurposing

Parallelamente allo screening basato su random e targeted library, abbiamo sviluppato un processo alternativo, denominato drug repurposing o riposizionamento. Si tratta di mettere insieme una libreria a partire da molecole già commercializzate e usate come farmaci, oppure mai entrate sul mercato e quindi non registrate, ma che comunque in passato hanno avuto uno sviluppo clinico almeno di fase 1 (verifica del profilo di sicurezza e tollerabilità su esseri umani sani). Il vantaggio è che per una molecola già sottoposta allo screening in silico per uno specifico target molecolare di interesse e già dimostratasi safe in men, anche per un’indicazione passata completamente diversa, si può chiedere all’autorità regolatoria l’autorizzazione a procedere direttamente con la fase 2. L’intero processo dura in questo modo solo qualche mese, invece dei 4-5 anni richiesti con le modalità convenzionali, per arrivare alla fase 2 di sperimentazione nell’uomo, a prescindere dall'indicazione originale del farmaco.

Hit-to-lead (H2L)

Le molecole selezionate nella fase HTS come quelle che hanno un'attività in vitro migliore rispetto ad altre vengono denominate hit compound. Prima di essere indirizzate alla sperimentazione clinica, queste molecole subiscono un’ulteriore selezione, che dura sei-nove mesi, con l’obiettivo di verificare che siano anche molecole selettive per il target di interesse e che abbiano caratteristiche chimico-fisiche e farmacocinetiche adeguate allo scopo terapeutico previsto (per esempio, la solubilità). In questo modo si individuano i composti più promettenti, denominati lead compound, che verranno avviati alla successiva fase di validazione. Questa prevede una prova di concetto preclinica nel modello animale (ratto, topo, coniglio etc.) rappresentativo della patologia d’interesse e una valutazione tossicologica preliminare, per verificare che il composto non abbia effetti tossici, teratogeni o mutageni. Le molecole che superano tutte le prove, indicate come lead candidate, possono finalmente essere avviate alla fase clinica.

Pipeline Discovery platforms

Raloxifene hydrochloride

INN (International Non-proprietary Name): Raloxifene
phase II

Raloxifene hydrochloride is the hydrochloride salt form of raloxifene, a selective benzothiophene estrogen receptor modulator (SERM) with lipid-lowering effects and activity against osteoporosis. Raloxifene hydrochloride specifically binds to estrogen receptors in responsive tissue, including liver, bone, breast, and endometrium, and, after translocation to the nucleus, depending on the tissue type, it promotes or suppresses the transcription of estrogen-regulated genes, thereby exerting its agonistic or antagonistic effects. This agent functions as an estrogen agonist in lipid metabolism decreases bone resorption and bone turnover and increases bone mineral density. Raloxifene hydrochloride acts as an estrogen antagonist in uterine and breast tissue and exerts an anti-proliferative effect on estrogen-sensitive breast cancer.

Scientific literature reports the antiviral activity of raloxifene against Ebola virus, Hepatitis C virus, HBV, and Zika virus, and clinical efficacy as an adjuvant antiviral treatment of chronic hepatitis C, thus suggesting that the drug is a promising candidate for antiviral treatments.

Through the Exscalate supercomputing platform, and in the context of the funded EU grant EXSCALATE4COV (E4C) headed by Dompé Drug Discovery team, raloxifene was selected as a promising molecule to be studied as a possible treatment for mild to moderate COVID-19 patients due to its dual activity: 1) modulate SARS-CoV-2 viral replication and activity, and 2) interact with estrogen receptors that seem to play a key role in the protection against the virus via different mechanisms, confirming the hypothesis of raloxifene as a polypharmacological drug to fight SARS-CoV-2 infection.

On going Clinical studies
RLX0120

Trial to study efficacy and safety of two doses of raloxifene in adult paucisymptomatic COVID-19 patients

Pubblicazioni su Discovery platforms

Cell Death & Differentiation agosto 2021

Repurposing the estrogen receptor modulator raloxifene to treat SARS-CoV-2 infection

Marcello Allegretti, Maria Candida Cesta, Mara Zippoli, Andrea Beccari, Carmine Talarico, Flavio Mantelli, Enrico M. Bucci, Laura Scorzolini & Emanuele Nicastri

Journal of Cheminformatics volume 13 luglio 2021

“Molecular Anatomy”: a new multi-dimensional hierarchical scaffold analysis tool

Manelfi C et al.

American Journal of Transplantation maggio 2021

Targeting CXCR1/2 in the first multicenter, double-blinded, randomized trial in autologous islet transplant recipients

Piotr Witkowski, Martin Wijkstrom, Piotr J. Bachul, Katherine A. Morgan, Marlon Levy, Nicholas Onaca, Sushela S. Chaidarun, Timothy Gardner, A.M. James Shapiro, Andrew Posselt, Syed A. Ahmad, Luisa Daffonchio, Pier A. Ruffini, Melena D. Bellin

Int. J. Mol. Sci. maggio 2021

Altered Local Interactions and Long-Range Communications in UK Variant (B. 1.1. 7) Spike Glycoprotein

Stefano Borocci, Carmen Cerchia, Alessandro Grottesi, Nico Sanna, Ingrid Guarnetti Prandi, Nabil Abid, Andrea R. Beccari, Giovanni Chillemi and Carmine Talarico

Science maggio 2021

X-ray screening identifies active site and allosteric inhibitors of SARS-CoV-2 main protease

Sebastian Günther et al.

Biomedicine and Pharmacotherapy aprile 2021

A new synthetic dual agonist of GPR120/GPR40 induces GLP-1 secretion and improves glucose homeostasis in mice

Gianluca Bianchini, Cecilia Nigro, Anna Sirico, Rubina Novelli, Immacolata Prevenzano, Claudia Miele, Francesco Beguino, Andrea Aramini

Biomedicines aprile 2021

Emerging Role of C5 Complement Pathway in Peripheral Neuropathies: Current Treatments and Future Perspectives

Cristina Giorgio, Mara Zippoli, Pasquale Cocchiaro, Vanessa Castelli, Giustino Varrassi, Andrea Aramini, Marcello Allegretti, Laura Brandolini and Maria Candida Cesta

ACS Pharmacol. Transl. Sci. marzo 2021

A Blueprint for High Affinity SARS-CoV-2 Mpro Inhibitors from Activity-Based Compound Library Screening Guided by Analysis of Protein Dynamics

Jonas GossenJonas Gossen, Simone Albani, Anton Hanke, Benjamin P. Joseph, Cathrine Bergh, Maria Kuzikov, Elisa Costanzi, Candida Manelfi, Paola Storici, Philip Gribbon, Andrea R. Beccari, Carmine Talarico, Francesca Spyrakis, Erik Lindahl, Andrea Zaliani, Paolo Carloni, Rebecca C. Wade, Francesco Musiani, Daria B. Kokh, and Giulia Rossetti

ACS Pharmacol. Transl. Sci. marzo 2021

Identification of Inhibitors of SARS-CoV-2 3CL-Pro Enzymatic Activity Using a Small Molecule in Vitro Repurposing Screen

Maria Kuzikov, Elisa Costanzi, Jeanette Reinshagen, Francesca Esposito, Laura Vangeel, Markus Wolf, Bernhard Ellinger, Carsten Claussen, Gerd Geisslinger, Angela Corona, Daniela Iaconis, Carmine Talarico, Candida Manelfi, Rolando Cannalire, Giulia Rossetti, Jonas Gossen, Simone Albani, Francesco Musiani, Katja Herzog, Yang Ye, Barbara Giabbai, Nicola Demitri, Dirk JochmansDirk Jochmans, Steven De Jonghe, Jasper Rymenants, Vincenzo Summa, Enzo Tramontano, Andrea R. Beccari, Pieter Leyssen, Paola Storici, Johan Neyts, Philip Gribbon, and Andrea Zaliani

Molecules febbraio 2021

Combining Different Docking Engines and Consensus Strategies to Design and Validate Optimized Virtual Screening Protocols for the SARS-CoV-2 3CL Protease

Candida Manelfi, Jonas Gossen, Silvia Gervasoni, Carmine Talarico, Simone Albani, Benjamin Joseph Philipp, Francesco Musiani, Giulio Vistoli, Giulia Rossetti, Andrea Rosario Beccari, Alessandro Pedretti

J. Med. Chem. novembre 2020

Targeting SARS-CoV-2 Proteases and Polymerase for COVID-19 Treatment: State of the Art and Future Opportunities

Cannalire R et al.,

International Journal of Molecular Sciences ottobre 2020

Binding mode exploration of b1 receptor antagonists’ by the use of molecular dynamics and docking simulation—how different target engagement can determine different biological effects

Gemei M et al.

International Journal of Molecular Sciences agosto 2020

Sars-cov-2 entry inhibitors: Small molecules and peptides targeting virus or host cells

Cannalire R et al.

International Journal of Molecular Sciences luglio 2020

Computational studies of SARS-CoV-2 3clpro: Insights from md simulations

Grottesi A et al.

International Journal of Molecular Sciences luglio 2020

A Comprehensive Mapping of the Druggable Cavities within the SARS-CoV-2 Therapeutically Relevant Proteins by Combining Pocket and Docking Searches as Implemented in Pockets 2.0

Silvia Gervasoni, Giulio Vistoli, Carmine Talarico, Candida Manelfi, Andrea R. Beccari, Gabriel Studer, Gerardo Tauriello, Andrew Mark Waterhouse, Torsten Schwede and Alessandro Pedretti.

International Journal of Molecular Sciences marzo 2020

Combining Molecular Dynamics and Docking Simulations to Develop Targeted Protocols for Performing Optimized Virtual Screening Campaigns on The hTRPM8 Channel

C. Talarico et al.

Biomedicine & Pharmacotherapy marzo 2020

Inhibition of osteoclast activity by complement regulation with DF3016A, a novel small-molecular-weight C5aR inhibitor

R D'Angelo et al.

European J of Medicinal Chemistry gennaio 2020

Molecular modelling of epitopes recognized by neoplastic B lymphocytes in Chronic Lymphocytic Leukemia

Lupia A et al.

Neurotoxicity research luglio 2019

The Novel C5aR Antagonist DF3016A Protects Neurons Against Ischemic Neuroinflammatory Injury

L Brandolini et al.

Cell marzo 2019

Auto-regulation of Secretory Flux by Sensing and Responding to the Folded Cargo Protein Load in the Endoplasmic Reticulum

Subramanian A et al.

Trends in Pharmacological Sciences giugno 2018

Allosteric inhibitors of chemoattractant receptors: opportunities and pitfalls

Allegretti M et al.

Bioinformatics marzo 2018

ADPredict: ADP-ribosylation site prediction based on physicochemical and structural descriptors

Lo Monte M et al.

Scientific reports settembre 2017

Novel Selective, Potent Naphthyl TRPM8 Antagonists Identified Through a Combined Ligand- And Structure-Based Virtual Screening Approach

A. Beccari et al.

The journal of physical chemistry ottobre 2016

Conformational Change in the Mechanism of Inclusion of Ketoprofen in β-Cyclodextrin: NMR Spectroscopy, Ab Initio Calculations, Molecular Dynamics Simulations, and Photoreactivity

T Guzzo et al.

PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences novembre 2014

Targeting the minor pocket of C5aR for the rational design of an oral allosteric inhibitor for inflammatory and neuropathic pain relief

Alessio Moriconi, Thiago M. Cunha, Guilherme R. Souza, Alexandre H. Lopes, Fernando Q. Cunha, Victor L. Carneiro, Larissa G. Pinto, Laura Brandolini, Andrea Aramini, Cinzia Bizzarri, Gianluca Bianchini, Andrea R. Beccari, Marco Fanton, Agostino Bruno, Gabriele Costantino, Riccardo Bertini, Emanuela Galliera, Massimo Locati, Sérgio H. Ferreira, Mauro M. Teixeira, and Marcello Allegretti

Journal of chemical information and modeling giugno 2013

LiGen: A High Performance Workflow for Chemistry Driven De Novo Design

A. Beccari et al.

Future Medicinal Chemistry maggio 2013

State-of-the-art and dissemination of computational tools for drug-design purposes: a survey among Italian academics and industrial institutions

Artese A et al.

Biochemical and Biophysical Research Communications ottobre 2011

Exploring the activation mechanism of TRPM8 channel by targeted MD

Pedretti A et al.

Journal of Medicinal Chemistry febbraio 2010

Biological and Biophysical Properties of the Histone Deacetylase Inhibitor Suberoylanilide Hydroxamic Acid Are Affected by the Presence of Short Alkyl Groups on the Phenyl Ring

Oger F et al.

Cell Press marzo 2008

Allosteric inhibitors of chemoattractant receptors: opportunities and pitfalls

Marcello Allegretti, Riccardo Bertini, Cinzia Bizzarri, Andrea Beccari, Alberto Mantovani and Massimo Locati

Current medicinal chemistry gennaio 2005

Targeting C5a: Recent Advances in Drug Discovery

M Allegretti et al.

Journal of immunology novembre 1995

Mapping of Receptor Binding Sites on IL-1 Beta by Reconstruction of IL-1ra-like Domains

D Boraschi et al.

RLX0120

Trial to study efficacy and safety of two doses of raloxifene in adult paucisymptomatic COVID-19 patients

Brief summary

The objective of this study is to evaluate efficacy and safety of two doses of oral raloxifene in patients with early diagnosis of paucisymptomatic COVID-19. Efficacy will be assessed based on the proportion of patients with undetectable SARS-CoV-2 at day 7 after randomization and the proportion of patients who requires supplemental oxygen and/or mechanical ventilation by day 14 after randomization

detailed description

The Phase 2 of the trial was concluded at the end of June 2021 after enrollment and treatment of 70 patients. As of today, results are not yet publicly available.

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