Il progetto Ue sul riposizionamento di farmaci già esistenti per altre indicazioni terapeutiche prevede il coinvolgimento di 24 istituti europei, coordinati da Eatris e un finanziamento di 23 milioni di euro attraverso il programma Horizon Europe

II "riposizionamento" di farmaci già in commercio o in disuso per nuove indicazioni terapeutiche (in inglese drug repurposing) è la nuova frontiera della ricerca medica traslazionale, per accelerare le cure a malattie ancora "orfane" riducendo l`impiego di risorse e investimenti. L`Europa ci sta scommettendo finanziando un consorzio multidisciplinare e transfrontaliero. Il repurposing ha dimostrato la sua validità nella lotta al Covid-19, permettendo il riuso di farmaci già utilizzati per altre patologie, in tempi e costi molto più contenuti rispetto al tradizionale drug discovery. Ormai non si contano i casi di successo. Tra i più noti il gabapentin, farmaco inizialmente sviluppato come anti-convulsivante e poi dimostrato attivo anche nel dolore neuropatico, la duloxetina, antidepressivo approvato per il trattamento della fibromialgia e il pioglitazone, antidiabetico proposto per il trattamento della leucemia mieloide cronica. A fronte di un alto valore per pazienti e sistemi sanitari c`è, però, uno scarso interesse commerciale da parte dell`industria perché non intravede ritorni sulla proprietà intellettuale o sul mercato. L`incentivo della partecipazione pubblica è fondamentale per dare al repurposing il posto che merita nella ricerca clinica e assicurare un maggiore impiego in futuro. Con questo obiettivo, l`Unione europea ha deciso di mettere a fattor comune gli sforzi fatti dai vari Stati membri nel dare una nuova vita a vecchi farmaci attraverso il progetto Remedi4All, partito ufficialmente lo scorso primo settembre e della durata di cinque anni, finanziato nell`ambito del programma Horizon Europe (He) con 23 milioni di euro.

UN PROGETTO CHE SUPERAI CONFINI
Il progetto porterà a una piattaforma all`avanguardia per fornire competenze e servizi lungo l`intera catena di attività (scientifica, metodologica, finanziaria, legale, normativa, intellettuale) per il riposizionamento di farmaci in ogni fase di sviluppo e in qualsiasi area terapeutica. Il paziente assume un ruolo centrale nell`individuazione degli unmet needs. Il consorzio creato con Remedi4All
coinvolge 24 istituzioni, associazioni e centri di ricerca provenienti da 10 Paesi europei, guidato da Eatris, l`infrastruttura europea per la medicina traslazionale. L`Italia è in prima linea per il suo coinvolgimento sin dalla fase prodromica del progetto, annovera ben tre istituti e un`industria privata che partecipano attivamente a Remedi4A11: l`Irccs-Istituto nazionale dei tumori Fondazione G. Pascale di Napoli, l`Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri di Milano, l`Istituto ortopedico Rizzoli di Bologna e Dompé farmaceutici, unica rappresentante aziendale nel consorzio. A questi enti andranno quattro milioni di euro per la ricerca, dei 23 milioni messi a disposizione dall`Ue.

I VANTAGGI
Mentre perdo sviluppo di una nuova molecola (dalla produzione all`approvazione, passando per le varie fasi della sperimentazione preclinica e clinica) generalmente sono necessari 12-15 anni e circa duetre miliardi di euro, invece per la valutazione di un riposizionamento occorrono dai sei ai sette anni, utilizzando circa 300 milioni di euro. La possibilità del riposizionamento, più rapida ed economica rispetto al normale iter di sviluppo di un nuovo farmaco, potrebbe aprire nuovi orizzonti nella medicina e trovare cure a malattie che a oggi non hanno opzioni terapeutiche valide. Per la partenza di Remedi4All sono stati selezionati quattro progetti in diverse fasi di sviluppo per dimostrare la fattibilità della piattaforma creata. Ogni progetto copre una diversa area terapeutica con elevati bisogni medici insoddisfatti: dal cancro del pancreas (progetto coordinato dall`Istituto Pascale e una importante collaborazione del Mario Negri) al Covid-19 (con il coinvolgimento centrale della piattaforma Exscalate di Dompé); dalle malattie rare (con un progetto co-diretto dall`Istituto Rizzoli) a quelle ultra-rare.

UN FILO DIRETTO TRA ACCADEMIA E INDUSTRIA
Alfredo Budillon, ricercatore principale e direttore scientifico dell`Istituto Pascale di Napoli e co-chair della piattaforma dedicata alle piccole molecole di Eatris (European advanced translational research infrastructure in medicine), l`infrastruttura europea per la medicina traslazionale nata nel 2007 con lo scopo di mettere insieme risorse e servizi per le comunità di ricerca e tradurre le scoperte scientifiche in benefici per i pazienti, spiega il razionale del progetto. "Già dal 2021 si parlava in seno alla Comunità europea della volontà dì creare un progetto che mettesse insieme accademia, aziende, organizzazioni di pazienti per lavorare sul riposizionamento dei farmaci. C`è sempre stata la consapevolezza che il drug repurposing avesse molti vantaggi per i cittadini e per il sistema sanitario, ma poi con la pandemia Covid-19 questi effetti positivi sono stati amplificati. Di fatto, nell`emergenza, sono stati usati medicinali che già avevamo, come gli antivirali o il tocilizumab, un anticorpo monoclonale che agisce su un mediatore dell`infiammazione, l`interleuchina 6, scoperto anche con il contributo dell`Istituto Pascale. II riposizionamento è una strategia importante per la società ma anche per le aziende che hanno una pipeline di molecole le quali, per esempio, si sono fermate a un certo livello di sviluppo e potrebbero invece essere riutilizzate. Di solito è una pratica tipica del mondo accademico e, a meno che non ci sia una partnership pubblico-privato, le aziende non lo utilizzano come strategia di sviluppo farmacologico. Per questo motivo il coinvolgimento di Eatris è fondamentale per fare da raccordo tra ben 24 entità. Nel novembre 2013, Eatris è diventata la prima infrastruttura scientifica biomedica a ricevere lo status di European research infrastructure consortium (Eric), una forma giuridica istituita dalla Commissione europea che permette di facilitare la creazione e il funzionamento congiunto di infrastrutture di ricerca di interesse europeo".

I QUATTRO ISTITUTI ITALIANI
La composizione del consorzio è fondamentale per lo sviluppo del progetto. Prosege Budillon: "In Italia ci sono quattro istituti che fanno parte del consorzio. Il Pascale, che dirigo, ha ottenuto i finanziamenti maggiori (2,5 milioni di euro sul totale di 25). Gli altri istituti europei sono diversificati, si va dalle associazioni di pazienti a quelli di ricerca, dalle autorità regolatorie alle varie accademie. C`è un`importante rappresentanza nel campo delle malattie rare che è uno degli ambiti in cui il repurposing è più promettente, poiché le aziende hanno scarso interesse commerciale a portare avanti la ricerca quindi potrebbe essere molto più conveniente riutilizzare farmaci impiegati con altre indicazioni terapeutiche".

UNA PIATTAFORMA INCLUSIVA
Il kick-off meeting di settembre, una due giorni durante la quale i van partecipanti si sono dati obiettivi a breve e lungo termine e si sono confrontati sulla metodologia di lavoro. "L`obiettivo è di creare una piattaforma con
"C`è sempre stata la consapevolezza che il drug repurposing ha molti vantaggi per i cittadini e per il sistema sanitario, ma poi con la pandemia questi effetti positivi sono stati amplificati" una porta unica di entrata e che rimanga a disposizione di tutta l`Europa anche dopo la scadenza dei cinque anni di durata del progetto. Chiunque abbia un bersaglio terapeutico che risponde a un bisogno non soddisfatto di salute e un`idea di drug repurposing può entrare a farne parte. È un`idea paziente-centrica. Esamineremo fino a 30 progetti dopo i primi due-tre anni di avvio. Prima di allora dovremo dimostrare ai finanziatori che la piattaforma funziona e quindi porteremo avanti quattro progetti dimostrativi per validare la funzionalità del sistema. Si partirà da un`idea, da un abstract e dati preliminari, per poi avanzare nello sviluppo con l`aiuto della piattaforma. Questi progetti sono stati selezionati con una cali pubblica tra tutti i partner e i quattro finalisti sono stati scelti da un comitato di selezione", continua il direttore del Pascale.

TROVARE OPZIONI TERAPEUTICHE PER IL TUMORE AL PANCREAS
L`Istituto nazionale dei tumori Fondazione Pascale è impegnato nella realizzazione di uno dei quattro progetti dimostrativi che prevede la valutazione, sia preclinica sia attraverso uno studio clinico internazionale, di una nuova strategia terapeutica basata sull`uso di due farmaci riproposti: l`agente anticonvulsivante acido valproico più simvastatina (anticolesterolo), in associazione con la chemioterapia convenzionale, come approccio terapeutico di prima linea per il cancro del pancreas. "Abbiamo proposto un progetto sul tumore del pancreas prosegue Budillon - perché potremmo definirlo un tumore orfano, dato che per curarlo si usa quasi esclusivamente la chemioterapia, con risultati poco efficaci e un livello di sopravvivenza basso. Si tratta quindi di un unmet need per i pazienti. Tra l`altro è un tumore che comporta molti effetti collaterali. Noi abbiamo già un`esperienza pre-clinica in laboratorio di riposizionamento di farmaci generici in oncologia, ad esempio abbiamo realizzato uno studio sull`acido valproico che è un antiepilettico conosciuto da oltre 40 anni e molto sicuro, usato anche per prevenire le crisi epilettiche legate a febbre alta nei bambini. Lo studio Revolut, risultato vincitore del finanziamento di ricerca finalizzata da parte del ministero della Salute, ha valutato l`impatto dell`acido valproico sulla sopravvivenza in pazienti con tumore del colon avanzato con mutazione del gene Ras, associato al trattamento standard con chemioterapia più bevacizumab. Un altro studio ha esplorato una nuova modalità di somministrazione dell`anticorpo anti-Egfr panitumumab in associa- "Mi piace pensare al progetto come una value chain, catena di valore molto lunga, che inizia con nuove ipotesi e arriva fino all`approvazione" alla chemioterapia standard, in pazienti con tumore avanzato in prima linea di trattamento. La finalità della sperimentazione è impedire al tumore di adattarsi con meccanismi di resistenza al trattamento e, dunque, di migliorare l`efficacia e al tempo stesso attenuare alcuni effetti collaterali come la tossicità cutanea. Infine, abbiamo portato avanti lo studio denominato Nicole, che valuta per la prima volta l`impatto di un immunoterapico, l`anticorpo anti-PD1 Nivolumab, somministrato prima dell`intervento chirurgico nei tumori del colon localmente avanzati. La finalità della sperimentazione è di evitare la formazione di metastasi a distanza".

STUDI CLINICI INTERNAZIONALI
Fondamentale nel progetto comunitario è la collaborazione di tutti gli enti del consorzio per condividere esperienze e risultati di studi precedenti. Conclude il direttore del Pascale di Napoli: "Faremo a validazione in altre strutture con la riproducibilità dei nostri dati preclinici. Poi c`è lo studio randomizzato di prima linea di fase due, con un numero significativo di pazienti, che valuta la combinazione nab-paclitaxel-gemcitabina più acido valproico e simvastatina. Questo studio sarà condotto con l`aiuto del Pancreatic cancer Europe, l`organizzazione europea che riunisce diversi stakeholder sul tumore del pancreas. Lawio c`è stato il primo settembre e speriamo di poter iniziare il reclutamento dei pazienti entro la fine dell`anno. L`intero studio vedrà coinvolti gli istituti italiani più importanti per la ricerca sul tumore del pancreas, come l`Università di Verona, il Policlinico Gemelli e l`Istituto San Raffaele e per ampliare il reclutamento di pazienti ci avvarremo delle partnership estere come con l`Istituto Ramon y Cajal University Hospital di Madrid".

IL PROGETTO SULL`OSTEOGENESI IMPERFETTA
L`Istituto Ortopedico Rizzoli, in qualità di centro di riferimento per le patologie muscoloscheletriche rare a livello italiano e internazionale, svilupperà uno studio sull`osteogenesi imperfetta, malattia che rappresenta la causa ereditaria più comune di fragilità ossea per il trattamento della quale nessun farmaco ha attualmente l`autorizzazione all`immissione in commercio, come ha spiegato nel comunicato stampa di lancio Luca Sangiorgi, ricercatore principale in Remedi4All per il Rizzoli e direttore della struttura di Malattie rare muscoloscheletriche dell`istituto bolognese.

INTELLIGENZA ARTIFICIALE CHIAVE DEL RIPOSIZIONAMENTO
Fondamentale per lo sviluppo della piattaforma Remedi4All sarà l`uso dell`intelligenza artificiale, campo nel quale l`Istituto italiano Mario Negri vanta una grande esperienza. Maddalena Fratelli, ricercatrice principale e capo dell`unità di Farmacogenomica dello stesso istituto, racconta: "Quando si è trattato di rispondere a questa cali europea che chiedeva di creare una piattaforma europea per il repurposing abbiamo lavorato tutti insieme per costruire il consorzio e scrivere il progetto fin dalle fasi iniziali. È stato laborioso perché oltre alla stesura ci siamo occupati dell`organizzazione di tutta la catena di valore che serve per il closing. Inoltre, abbiamo dato il nostro contributo nelle fasi più specifiche, per esempio, nella parte di intelligenza artificiale che configura l`utilizzo di tutti i dati genomici, chimici, farmacologici, per generare nuove ipotesi, studiare i meccanismi di azione dei farmaci, etc. Abbiamo messo più di un anno a scriverlo".

DALLA RICERCA AL MERCATO: LA VALUE CHAIN
La complessità del progetto sta nel dover raccordare il lavoro di 24 enti diversi, con varie specificità, e coordinare anche aspetti come la proprietà intellettuale e lo sviluppo clinico. "Mi piace pensare al progetto come una value chain, catena di valore molto lunga, che inizia con nuove ipotesi, avvalendosi dell`intelligenza artificiale o di esperimenti preclinici, passa pertutta una serie di validazione di test, attraversa di nuovo una fase clinica nella quale c`è la dimostrazione effettiva dell`efficacia per poi arrivare ai passaggi finali come l`health technology assessment, la parte regolatoria, fino all`approvazione. La differenza rispetto ad altri progetti già sviluppati è che mentre molto spesso l`accademia si occupa della prima parte ma poi non sa come proseguire, con Remedi4All si andranno a coprire tutti i passaggi per arrivare al delivery nel più breve tempo possibile. L`idea è una piattaforma aperta al contributo di chiunque abbia un`idea da portare avanti", spiega Maddalena Fratelli.

COLLABORAZIONE E CONDIVISIONE DI KNOW HOW
Lo scopo è anche individuare le competenze migliori di questi 24 istituti per ingaggiarli nei vari studi con diversi gradi di maturità. ``Sul tumore al pancreas collaboreremo con l`Istituto Pascale perché sono previsti ulteriori esperimenti preclinici sia nelle cellule in vitro sia nei modelli murini e avremo un grande coinvolgimento nella parte di genomica. Cercheremo di capire quali sono i pattern di trascrizione attivati dalla combinazione di questi farmaci e come agiscono in combinazione. Poi, siccome ci sarà uno studio clinico con 200 pazienti, ci occuperemo di un approccio multiomico, faremo uno studio genetico di trascrittomica e proteomica, utilizzando strumenti di biologia computazionale, di intelligenza artificiale, per individuare le caratteristiche genomiche che determinano la risposta. Per quanto riguarda Covid, invece, lo studio è molto più indietro rispettc al tumore del pancreas. All`Istituto Karolinska di Stoccolma hanno studiato la possibilità di inibire la replicazione del virus con farmaci già noti. E si stanno concentrando su due farmaci che sembrano inibire la replicazione del virus. Noi abbiamo una competenza nei single-cell transcriptomics che metteremo a disposizione per fare un`analisi dei dati", conclude Maddalena Fratelli.

IL PROGETTO SU COVID-19
Per il progetto su Covid verrà utilizzato il know how di Dompé Farmaceutici sulla piattaforma EXaSCale smArt pLatform Against paThogEns (Exscalate), una "libreria chimica" - di cui AboutPharma s`è occupato più volte - che conta 500 miliardi di molecole, fino a 30 bersagli biologici valutati contemporaneamente, con una capacità di elaborazione di oltre tre milioni di molecole al secondo e un costo di screening per un miliardo di molecole pari a quattromila euro. Durante la pandemia Exscalate è stata al centro di un progetto europeo per sconfiggere il Coronavirus, attraverso il consorzio pubblico-privato Exscalate4CoV (E4C), finanziato dal bando Horizon 2020 della Commissione europea, all`interno del progetto europeo Antarex, per oltre tre milioni di euro. Marcello Allegretti, chief scientific officer di Dompé farmaceutici spiega come nasce Exscalate e il coinvolgimento in Remedi4All: il nostro progetto di supercalcolo nasce dalla collaborazione tra Dompé (come partner industriale per le applicazioni in ambito salute) insieme con il Politecnico di Milano (coordinatore del progetto e partner per l`accelerazione dell`applicazione) e Cineca (partner tecnologico che ha adattato l`applicazione al supercalcolatore Marconi). Si tratta di un High performance computing, structure-based drug design system, un sistema di calcolo in grado di accelerare la ricerca di nuovi farmaci, utile soprattutto in caso di epidemie provocate da patogeni. L`idea di una piattaforma in grado di accelerare la ricerca farmaceutica in silico deriva da quasi dieci anni di investimenti da parte di Dompé farmaceutici, attraverso la sua Drug discovery platform dedicata allo sviluppo di farmaci attraverso metodiche in silico avanzate. Punto di partenza per lo sviluppo del tool centrale della piattaforma Exscalate è stato il software di structure-based virtual screening LiGen (Ligand Generator), frutto di una lunga collaborazione con il centro italiano di supercalcolo Cineca. Attraverso il progetto Antarex, Dompé ha colto l`opportunità di incorporare in LiGen le nuove tecnologie necessarie alla transizione all`era dell`exascale computing, sfruttando la potenza di calcolo di Marconi, uno dei primi 20 supercalcolatori del mondo installato presso Cineca".

DAL VIRUS ZIKA AL COVID
L`idea di avere a disposizione una libreria fatta da miliardi di molecole affonda le radici già prima della pandemia. ``Quando la prima volta ci siamo domandati qual fosse il vantaggio dell`accelerazione e dell`aumento della capacità di calcolo e abbiamo voluto darne una dimostrazione alla Commissione Europea, nel 2018, abbiamo fatto un test sulla possibile emergenza generata dalla diffusione del virus zika (zikv). Era un caso puramente teorico, non si parlava ancora di Covid, quindi abbiamo preso le proteine del virus zika e abbiamo testato la capacità della piattaforma di andare a identificare le molecole in grado di inibire selettivamente la replicazione: ci siamo riusciti in mezz`ora. Quando poi c`è stata l`emergenza Covid, è stato automatico che ci venisse affidato il progetto Excalate4Cov. Siamo riusciti a selezionare il raloxifene come molecola promettente per il trattamento dei pazienti affetti da Covid-19 da lieve a moderato a causa della sua duplice attività: ovvero modulare la replicazione e l`azione virale di Covid, e Interagire con i recettori degli estrogeni che sembrano svolgere un ruolo chiave nella protezione contro il virus attraverso diversi meccanismi. Stiamo portando avanti altri lavori per potenziali infezioni virali. Non dobbiamo più farci trovare impreparati di fronte ad altre possibili pandemie", dice Allegretti.

LE RILUTTANZE INDUSTRIALI
L`industria del pharma è poco interessata al repurposing perché significa investire su un processo che ha ancora tanti scogli da superare, come la mancanza di valutazione ufficiale delle prove scientifiche, di sistemi di raccolta dati, problemi di responsabilità, di rimborso, di approvvigionamento, oltre alla reticenza culturale dei pazienti, come sottolinea Medicines for Europe in un White paper pubblicato lo scorso marzo. Dice Allegretti: ``Queste caratteristiche intrinseche del drug repurposing deprimono l`investimento da parte dell`industria, perciò è indispensabile l`aiuto del pubblico affinché si superi la logica di mercato e si pensi al vantaggio per i pazienti. Questo è lo scopo di Remedi4All. Il progetto mette insieme tantissimi soggetti diversi e ci consente di lavorare in modo veloce ed efficiente". Ci sono due aspetti caratterizzanti che rendono veramente interessante il progetto, stando a quanto riferisce ancora Allegretti. "Il primo è che ci sono già collaborazioni consolidate che si mettono di nuovo in gioco su nuovi progetti, come quella con il Fraunhofer, l`Istituto Mario Negri, il Pascale e il Karolinska Institutet. Il secondo riguarda il coinvolgimento europeo attraverso Eatris che fa da raccordo di istituzioni scientifiche pubbliche e private". Ma c`è di più. Il fatto che ci siano associazioni come Eurodis e Beacon for rare disease, no profit di pazienti con malattie rare, che non hanno interessi commerciali, pone le persone al centro di ogni sforzo. "C`è una chiara volontà da parte dell`Ue di incentivare il riuso di farmaci, è stato fatto anche un importante passo in avanti riconoscendo al repurposing una protezione del dato che proviene dall`ambito accademico simile a quella prevista per le patologie rare. Metteremo a disposizione tutta la potenza di calcolo della piattaforma per individuare possibili soluzioni in silico che saranno testate su modelli animali per arrivare più rapidamente possibile al paziente. L`obiettivo è di portare due progetti alla validazione clinica", conclude Allegretti.