L'identificazione di nuove molecole di interesse farmacologico è uno dei passi più significativi nell'industria farmaceutica. I progressi nella capacità di calcolo e l'accesso a vaste biblioteche digitali di informazioni permettono di effettuare screening iniziali completamente "in silico", attraverso software che simulano le interazioni chimiche tra i composti e le cellule umane.
Dompé farmaceutici ha colto il potenziale della bioinformatica sviluppando Exscalate, una piattaforma che sfrutta alcuni dei più potenti supercomputer oggi disponibili in Europa. Questo investimento tecnologico, consolidato negli anni, ha trasformato il nostro processo di drug discovery rendendolo più veloce, più efficiente e meno costoso.
Piattaforma Exscalate
Exscalate ha dimostrato di poter accelerare lo sviluppo dei farmaci dall'identificazione e convalida di un bersaglio biologico all'identificazione dei candidati clinici.
La nostra missione è quella di migliorare il tasso di successo clinico attraverso il profilo polifarmacologico dei farmaci grazie a sonde chimiche di altissima qualità sfruttate dall'exascale AI Driven Medicine Design.
Exscalate è una piattaforma di drug discovery che vanta una libreria molecolare composta da 2 trilioni di molecole, che possono essere valutate alla velocità di 60 milioni al secondo per ogni nuovo bersaglio. In parallelo alla progettazione de novo dello screening basato sulla targeted library, abbiamo sviluppato strumenti specifici per il processo di riprogettazione o riposizionamento dei farmaci.
Lo scopo di Exscalate è l'identificazione di molecole con caratteristiche strutturali in grado di interagire con specifici recettori cellulari per innescare specifiche attività biologiche. Il software che utilizziamo ci permette anche di disegnare nuove molecole seguendo le regole del rational drug design per ottenere composti in grado di interagire specificamente con un tessuto o regolare l'attività biologica di una cellula o di una proteina. Le nostre risorse di supercalcolo permettono a Exscalate di condurre uno screening simultaneo su migliaia di bersagli, aprendo la strada a un nuovo approccio "polifarmacologico" alle patologie che hanno alla base una disregolazione di più meccanismi di azione biologici.
La piattaforma comprende tre moduli complementari sviluppati in-house:
- Tangible Chemical Space ("TCS") con 2 trilioni di molecole.
- Therapeutic Target Database ("CTTD")
- LiGen: il più potente simulatore in-silico sul mercato, sviluppato per fornire simulazioni HPC ridurre i tempi e garantire il successo clinico transazionale.
Progetti e partnership
Dompé ha adottato un approccio di collaborazione in ottica Open Innovation, collaborando con aziende, istituzioni e istituti di ricerca, tra cui la Commissione Europea e con spin-off accademici e promettenti aziende biotech.
Engitix: fibrosi e tumori solidi del fegato
Nel 2021, Dompé ha stipulato un accordo di collaborazione strategica di ricerca e sviluppo pluriennale con Engitix per supportare l’identificazione di nuovi trattamenti contro la fibrosi e i tumori solidi associati al fegato.
Aramis Bioscience: dall'identificazione del target al nuovo farmaco sperimentale
Nel 2020 Exscalate ha identificato un lead compound che agisce su un nuovo target per l'indicazione dry eye permettendo ad Aramis Bioscience, una spin off dell'Harvard Medical school, di partire da 0 ed arrivare all'IND approval in fase II per una nuova molecular entity, in soli 14 mesi.
Exscalate4CoV (E4C)
Durante la pandemia, Exscalate ha avuto uno sviluppo importante nel progetto Exscalate4CoV (E4C). Questo consorzio, guidato da Dompé, comprende 18 istituzioni e centri di ricerca pubblici e privati, provenienti da sette diversi Paesi diversi, sostenuti dalla Commissione Europea, nell'ambito del programma quadro Horizon 2020. E4C ha utilizzato la piattaforma per sviluppare nuovi farmaci contro il Covid-19. Questo approccio ha già dato i suoi frutti, con l'identificazione di una molecola che è stata oggetto di una sperimentazione clinica nell'uomo.
Antarex4Zika
La prima convalida dell'approccio di Exscalate è stata ottenuta nell'identificazione di composti attivi contro il virus Zyka.
Hit-to-lead (H2L)
Le molecole selezionate nella fase HTS come quelle che hanno un'attività in vitro migliore rispetto ad altre vengono denominate hit compound. Prima di essere indirizzate alla sperimentazione clinica, queste molecole subiscono un’ulteriore selezione, che dura sei-nove mesi, con l’obiettivo di verificare che siano anche molecole selettive per il target di interesse e che abbiano caratteristiche chimico-fisiche e farmacocinetiche adeguate allo scopo terapeutico previsto (per esempio, la solubilità). In questo modo si individuano i composti più promettenti, denominati lead compound, che verranno avviati alla successiva fase di validazione. Questa prevede una prova di concetto preclinica nel modello animale (ratto, topo, coniglio etc.) rappresentativo della patologia d’interesse e una valutazione tossicologica preliminare, per verificare che il composto non abbia effetti tossici, teratogeni o mutageni. Le molecole che superano tutte le prove, indicate come lead candidate, possono finalmente essere avviate alla fase clinica.
Pipeline Drug Discovery
Raloxifene hydrochloride
INN (International Non-proprietary Name): Raloxifene
Raloxifene hydrochloride is the hydrochloride salt form of raloxifene, a selective benzothiophene estrogen receptor modulator (SERM) with lipid-lowering effects and activity against osteoporosis. Raloxifene hydrochloride specifically binds to estrogen receptors in responsive tissue, including liver, bone, breast, and endometrium, and, after translocation to the nucleus, depending on the tissue type, it promotes or suppresses the transcription of estrogen-regulated genes, thereby exerting its agonistic or antagonistic effects. This agent functions as an estrogen agonist in lipid metabolism decreases bone resorption and bone turnover and increases bone mineral density. Raloxifene hydrochloride acts as an estrogen antagonist in uterine and breast tissue and exerts an anti-proliferative effect on estrogen-sensitive breast cancer.
Scientific literature reports the antiviral activity of raloxifene against Ebola virus, Hepatitis C virus, HBV, and Zika virus, and clinical efficacy as an adjuvant antiviral treatment of chronic hepatitis C, thus suggesting that the drug is a promising candidate for antiviral treatments.
Through the Exscalate supercomputing platform, and in the context of the funded EU grant EXSCALATE4COV (E4C) headed by Dompé Drug Discovery team, raloxifene was selected as a promising molecule to be studied as a possible treatment for mild to moderate COVID-19 patients due to its dual activity: 1) modulate SARS-CoV-2 viral replication and activity, and 2) interact with estrogen receptors that seem to play a key role in the protection against the virus via different mechanisms, confirming the hypothesis of raloxifene as a polypharmacological drug to fight SARS-CoV-2 infection.
Pubblicazioni su Drug Discovery
Internation Journal of Molecular Sciences luglio 2022
Extensive Sampling of Molecular Dynamics Simulations to Identify Reliable Protein Structures for Optimized Virtual Screening Studies: The Case of the hTRPM8 Channel
IEEE luglio 2022
EXSCALATE: An Extreme-Scale Virtual Screening Platform for Drug Discovery Targeting Polypharmacology to Fight SARS-CoV-2
ACS Pharmacol. Transl. Sci. aprile 2022
Natural compounds inhibit SARS-CoV-2 nsp13 unwinding and ATPase enzyme activities
Frontiers in Pharmacology marzo 2022
Tamoxifen Twists Again: On and Off-Targets in Macrophages and Infections
Frontiers in Pharmacology gennaio 2022
The role of Interleukin-8 in lung inflammation and injury: implications for the management of COVID-19 and hyperinflammatory acute respiratory distress syndrome
PNAS gennaio 2022
PKD-dependent PARP12-catalyzed mono-ADP-ribosylation of Golgin-97 is required for E-cadherin transport from Golgi to plasma membrane
Nucleic Acids Research novembre 2021
SCoV2-MD: a database for the dynamics of the SARS-CoV-2 proteome and variant impact predictions
Cell Death & Differentiation agosto 2021
Repurposing the estrogen receptor modulator raloxifene to treat SARS-CoV-2 infection
Journal of Cheminformatics volume 13 luglio 2021
“Molecular Anatomy”: a new multi-dimensional hierarchical scaffold analysis tool
American Journal of Transplantation maggio 2021
Targeting CXCR1/2 in the first multicenter, double-blinded, randomized trial in autologous islet transplant recipients
Int. J. Mol. Sci. maggio 2021
Altered Local Interactions and Long-Range Communications in UK Variant (B. 1.1. 7) Spike Glycoprotein
Science maggio 2021
X-ray screening identifies active site and allosteric inhibitors of SARS-CoV-2 main protease
Biomedicine and Pharmacotherapy aprile 2021
A new synthetic dual agonist of GPR120/GPR40 induces GLP-1 secretion and improves glucose homeostasis in mice
Biomedicines aprile 2021
Emerging Role of C5 Complement Pathway in Peripheral Neuropathies: Current Treatments and Future Perspectives
ACS Pharmacol. Transl. Sci. marzo 2021
A Blueprint for High Affinity SARS-CoV-2 Mpro Inhibitors from Activity-Based Compound Library Screening Guided by Analysis of Protein Dynamics
ACS Pharmacol. Transl. Sci. marzo 2021
Identification of Inhibitors of SARS-CoV-2 3CL-Pro Enzymatic Activity Using a Small Molecule in Vitro Repurposing Screen
Molecules febbraio 2021
Combining Different Docking Engines and Consensus Strategies to Design and Validate Optimized Virtual Screening Protocols for the SARS-CoV-2 3CL Protease
J. Med. Chem. novembre 2020
Targeting SARS-CoV-2 Proteases and Polymerase for COVID-19 Treatment: State of the Art and Future Opportunities
International Journal of Molecular Sciences ottobre 2020
Binding mode exploration of b1 receptor antagonists’ by the use of molecular dynamics and docking simulation—how different target engagement can determine different biological effects
International Journal of Molecular Sciences agosto 2020
Sars-cov-2 entry inhibitors: Small molecules and peptides targeting virus or host cells
International Journal of Molecular Sciences luglio 2020
Computational studies of SARS-CoV-2 3clpro: Insights from md simulations
International Journal of Molecular Sciences luglio 2020
A Comprehensive Mapping of the Druggable Cavities within the SARS-CoV-2 Therapeutically Relevant Proteins by Combining Pocket and Docking Searches as Implemented in Pockets 2.0
International Journal of Molecular Sciences aprile 2020
Combining Molecular Dynamics and Docking Simulations to Develop Targeted Protocols for Performing Optimized Virtual Screening Campaigns on The hTRPM8 Channel
Biomedicine & Pharmacotherapy marzo 2020
Inhibition of osteoclast activity by complement regulation with DF3016A, a novel small-molecular-weight C5aR inhibitor
European J of Medicinal Chemistry gennaio 2020
Molecular modelling of epitopes recognized by neoplastic B lymphocytes in Chronic Lymphocytic Leukemia
Neurotoxicity research luglio 2019
The Novel C5aR Antagonist DF3016A Protects Neurons Against Ischemic Neuroinflammatory Injury
Cell marzo 2019
Auto-regulation of Secretory Flux by Sensing and Responding to the Folded Cargo Protein Load in the Endoplasmic Reticulum
Trends in Pharmacological Sciences giugno 2018
Allosteric inhibitors of chemoattractant receptors: opportunities and pitfalls
Bioinformatics marzo 2018
ADPredict: ADP-ribosylation site prediction based on physicochemical and structural descriptors
Scientific reports settembre 2017
Novel Selective, Potent Naphthyl TRPM8 Antagonists Identified Through a Combined Ligand- And Structure-Based Virtual Screening Approach
The journal of physical chemistry ottobre 2016
Conformational Change in the Mechanism of Inclusion of Ketoprofen in β-Cyclodextrin: NMR Spectroscopy, Ab Initio Calculations, Molecular Dynamics Simulations, and Photoreactivity
PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences novembre 2014
Targeting the minor pocket of C5aR for the rational design of an oral allosteric inhibitor for inflammatory and neuropathic pain relief
Journal of chemical information and modeling giugno 2013
LiGen: A High Performance Workflow for Chemistry Driven De Novo Design
Future Medicinal Chemistry maggio 2013
State-of-the-art and dissemination of computational tools for drug-design purposes: a survey among Italian academics and industrial institutions
Biochemical and Biophysical Research Communications ottobre 2011
Exploring the activation mechanism of TRPM8 channel by targeted MD simulations
Journal of Medicinal Chemistry febbraio 2010
Biological and Biophysical Properties of the Histone Deacetylase Inhibitor Suberoylanilide Hydroxamic Acid Are Affected by the Presence of Short Alkyl Groups on the Phenyl Ring
Cell Press marzo 2008
Allosteric inhibitors of chemoattractant receptors: opportunities and pitfalls
Current medicinal chemistry gennaio 2005
Targeting C5a: Recent Advances in Drug Discovery
Journal of immunology novembre 1995