Exscalate Platform e Drug Discovery

L'identificazione di nuove molecole di interesse farmacologico è uno dei passi più significativi nell'industria farmaceutica. I progressi nella capacità di calcolo e l'accesso a vaste biblioteche digitali di informazioni permettono di effettuare screening iniziali completamente "in silico", attraverso software che simulano le interazioni chimiche tra i composti e le cellule umane.
Dompé farmaceutici ha colto il potenziale della bioinformatica sviluppando Exscalate, una piattaforma che sfrutta alcuni dei più potenti supercomputer oggi disponibili in Europa. Questo investimento tecnologico, consolidato negli anni, ha trasformato il nostro processo di drug discovery rendendolo più veloce, più efficiente e meno costoso.

Piattaforma Exscalate


Exscalate ha dimostrato di poter accelerare lo sviluppo dei farmaci dall'identificazione e convalida di un bersaglio biologico all'identificazione dei candidati clinici.
La nostra missione è quella di migliorare il tasso di successo clinico attraverso il profilo polifarmacologico dei farmaci grazie a sonde chimiche di altissima qualità sfruttate dall'exascale AI Driven Medicine Design.

Exscalate è una piattaforma di drug discovery che vanta una libreria molecolare composta da 2 trilioni di molecole, che possono essere valutate alla velocità di 60 milioni al secondo per ogni nuovo bersaglio. In parallelo alla progettazione de novo dello screening basato sulla targeted library, abbiamo sviluppato strumenti specifici per il processo di riprogettazione o riposizionamento dei farmaci.

Lo scopo di Exscalate è l'identificazione di molecole con caratteristiche strutturali in grado di interagire con specifici recettori cellulari per innescare specifiche attività biologiche. Il software che utilizziamo ci permette anche di disegnare nuove molecole seguendo le regole del rational drug design per ottenere composti in grado di interagire specificamente con un tessuto o regolare l'attività biologica di una cellula o di una proteina. Le nostre risorse di supercalcolo permettono a Exscalate di condurre uno screening simultaneo su migliaia di bersagli, aprendo la strada a un nuovo approccio "polifarmacologico" alle patologie che hanno alla base una disregolazione di più meccanismi di azione biologici.

La piattaforma comprende tre moduli complementari sviluppati in-house:

  • Tangible Chemical Space ("TCS") con 2 trilioni di molecole.
  • Therapeutic Target Database ("CTTD")
  • LiGen: il più potente simulatore in-silico sul mercato, sviluppato per fornire simulazioni HPC ridurre i tempi e garantire il successo clinico transazionale.

Progetti e partnership

Dompé ha adottato un approccio di collaborazione in ottica Open Innovation, collaborando con aziende, istituzioni e istituti di ricerca, tra cui la Commissione Europea e con spin-off accademici e promettenti aziende biotech.

Engitix: fibrosi e tumori solidi del fegato

Nel 2021, Dompé ha stipulato un accordo di collaborazione strategica di ricerca e sviluppo pluriennale con Engitix per supportare l’identificazione di nuovi trattamenti contro la fibrosi e i tumori solidi associati al fegato.

Aramis Bioscience: dall'identificazione del target al nuovo farmaco sperimentale

Nel 2020 Exscalate ha identificato un lead compound che agisce su un nuovo target per l'indicazione dry eye permettendo ad Aramis Bioscience, una spin off dell'Harvard Medical school, di partire da 0 ed arrivare all'IND approval in fase II per una nuova molecular entity, in soli 14 mesi.

Exscalate4CoV (E4C)

Durante la pandemia, Exscalate ha avuto uno sviluppo importante nel progetto Exscalate4CoV (E4C). Questo consorzio, guidato da Dompé, comprende 18 istituzioni e centri di ricerca pubblici e privati, provenienti da sette diversi Paesi diversi, sostenuti dalla Commissione Europea, nell'ambito del programma quadro Horizon 2020. E4C ha utilizzato la piattaforma per sviluppare nuovi farmaci contro il Covid-19. Questo approccio ha già dato i suoi frutti, con l'identificazione di una molecola che è stata oggetto di una sperimentazione clinica nell'uomo.

Antarex4Zika

La prima convalida dell'approccio di Exscalate è stata ottenuta nell'identificazione di composti attivi contro il virus Zyka.

Hit-to-lead (H2L)

Le molecole selezionate nella fase HTS come quelle che hanno un'attività in vitro migliore rispetto ad altre vengono denominate hit compound. Prima di essere indirizzate alla sperimentazione clinica, queste molecole subiscono un’ulteriore selezione, che dura sei-nove mesi, con l’obiettivo di verificare che siano anche molecole selettive per il target di interesse e che abbiano caratteristiche chimico-fisiche e farmacocinetiche adeguate allo scopo terapeutico previsto (per esempio, la solubilità). In questo modo si individuano i composti più promettenti, denominati lead compound, che verranno avviati alla successiva fase di validazione. Questa prevede una prova di concetto preclinica nel modello animale (ratto, topo, coniglio etc.) rappresentativo della patologia d’interesse e una valutazione tossicologica preliminare, per verificare che il composto non abbia effetti tossici, teratogeni o mutageni. Le molecole che superano tutte le prove, indicate come lead candidate, possono finalmente essere avviate alla fase clinica.

Pipeline Drug Discovery

Raloxifene hydrochloride

INN (International Non-proprietary Name): Raloxifene
phase II

Raloxifene hydrochloride is the hydrochloride salt form of raloxifene, a selective benzothiophene estrogen receptor modulator (SERM) with lipid-lowering effects and activity against osteoporosis. Raloxifene hydrochloride specifically binds to estrogen receptors in responsive tissue, including liver, bone, breast, and endometrium, and, after translocation to the nucleus, depending on the tissue type, it promotes or suppresses the transcription of estrogen-regulated genes, thereby exerting its agonistic or antagonistic effects. This agent functions as an estrogen agonist in lipid metabolism decreases bone resorption and bone turnover and increases bone mineral density. Raloxifene hydrochloride acts as an estrogen antagonist in uterine and breast tissue and exerts an anti-proliferative effect on estrogen-sensitive breast cancer.

Scientific literature reports the antiviral activity of raloxifene against Ebola virus, Hepatitis C virus, HBV, and Zika virus, and clinical efficacy as an adjuvant antiviral treatment of chronic hepatitis C, thus suggesting that the drug is a promising candidate for antiviral treatments.

Through the Exscalate supercomputing platform, and in the context of the funded EU grant EXSCALATE4COV (E4C) headed by Dompé Drug Discovery team, raloxifene was selected as a promising molecule to be studied as a possible treatment for mild to moderate COVID-19 patients due to its dual activity: 1) modulate SARS-CoV-2 viral replication and activity, and 2) interact with estrogen receptors that seem to play a key role in the protection against the virus via different mechanisms, confirming the hypothesis of raloxifene as a polypharmacological drug to fight SARS-CoV-2 infection.

Pubblicazioni su Drug Discovery

Internation Journal of Molecular Sciences luglio 2022

Extensive Sampling of Molecular Dynamics Simulations to Identify Reliable Protein Structures for Optimized Virtual Screening Studies: The Case of the hTRPM8 Channel

Silvia Gervasoni, Carmine Talarico, Candida Manelfi, Alessandro Pedretti, Giulio Vistoli, Andrea R. Beccari

IEEE luglio 2022

EXSCALATE: An Extreme-Scale Virtual Screening Platform for Drug Discovery Targeting Polypharmacology to Fight SARS-CoV-2

Davide Gadioli, Emanuele Vitali, Federico Ficarelli, Chiara Latini,Candida Manelfi, Carmine Talarico, Cristina Silvano, Carlo Cavazzoni, Gianluca Palermo, Andrea Rosario Beccari

ACS Pharmacol. Transl. Sci. aprile 2022

Natural compounds inhibit SARS-CoV-2 nsp13 unwinding and ATPase enzyme activities

Angela Corona, Krzysztof Wycisk, Carmine Talarico, Candida Manelfi, Jessica Milia, Rolando Cannalire, Francesca Esposito, Philip Gribbon, Andrea Zaliani, Daniela Iaconis, Andrea R. Beccari, Vincenzo Summa, Marcin Nowotny, and Enzo Tramontano

Frontiers in Pharmacology marzo 2022

Tamoxifen Twists Again: On and Off-Targets in Macrophages and Infections

Chiara Sfogliarini, Giovanna Pepe, Arianna Dolce, Sara Della Torre, Maria Candida Cesta, Marcello Allegretti, Massimo Locati and Elisabetta Vegeto

Frontiers in Pharmacology gennaio 2022

The role of Interleukin-8 in lung inflammation and injury: implications for the management of COVID-19 and hyperinflammatory acute respiratory distress syndrome

Maria Candida Cesta, Mara Zippoli, Carolina Marsiglia, Elizabeth Marie Gavioli, Flavio Mantelli, Marcello Allegretti and Robert A. Balk.

PNAS gennaio 2022

PKD-dependent PARP12-catalyzed mono-ADP-ribosylation of Golgin-97 is required for E-cadherin transport from Golgi to plasma membrane

Giovanna Grimaldi, Angela Filograna, Laura Schembri, Matteo Lo Monte, Rosaria Di Martino, Marinella Pirozzi, Daniela Spano, Andrea R. Beccari, Seetharaman Parashuraman, Alberto Luini, Carmen Valente, and Daniela Corda

Nucleic Acids Research novembre 2021

SCoV2-MD: a database for the dynamics of the SARS-CoV-2 proteome and variant impact predictions

Torrens-Fontanals, Talarico et al.

Cell Death & Differentiation agosto 2021

Repurposing the estrogen receptor modulator raloxifene to treat SARS-CoV-2 infection

Marcello Allegretti, Maria Candida Cesta, Mara Zippoli, Andrea Beccari, Carmine Talarico, Flavio Mantelli, Enrico M. Bucci, Laura Scorzolini & Emanuele Nicastri

Journal of Cheminformatics volume 13 luglio 2021

“Molecular Anatomy”: a new multi-dimensional hierarchical scaffold analysis tool

Manelfi C et al.

American Journal of Transplantation maggio 2021

Targeting CXCR1/2 in the first multicenter, double-blinded, randomized trial in autologous islet transplant recipients

Piotr Witkowski, Martin Wijkstrom, Piotr J. Bachul, Katherine A. Morgan, Marlon Levy, Nicholas Onaca, Sushela S. Chaidarun, Timothy Gardner, A.M. James Shapiro, Andrew Posselt, Syed A. Ahmad, Luisa Daffonchio, Pier A. Ruffini, Melena D. Bellin

Int. J. Mol. Sci. maggio 2021

Altered Local Interactions and Long-Range Communications in UK Variant (B. 1.1. 7) Spike Glycoprotein

Stefano Borocci, Carmen Cerchia, Alessandro Grottesi, Nico Sanna, Ingrid Guarnetti Prandi, Nabil Abid, Andrea R. Beccari, Giovanni Chillemi and Carmine Talarico

Science maggio 2021

X-ray screening identifies active site and allosteric inhibitors of SARS-CoV-2 main protease

Sebastian Günther et al.

Biomedicine and Pharmacotherapy aprile 2021

A new synthetic dual agonist of GPR120/GPR40 induces GLP-1 secretion and improves glucose homeostasis in mice

Gianluca Bianchini, Cecilia Nigro, Anna Sirico, Rubina Novelli, Immacolata Prevenzano, Claudia Miele, Francesco Beguino, Andrea Aramini

Biomedicines aprile 2021

Emerging Role of C5 Complement Pathway in Peripheral Neuropathies: Current Treatments and Future Perspectives

Cristina Giorgio, Mara Zippoli, Pasquale Cocchiaro, Vanessa Castelli, Giustino Varrassi, Andrea Aramini, Marcello Allegretti, Laura Brandolini and Maria Candida Cesta

ACS Pharmacol. Transl. Sci. marzo 2021

A Blueprint for High Affinity SARS-CoV-2 Mpro Inhibitors from Activity-Based Compound Library Screening Guided by Analysis of Protein Dynamics

Jonas GossenJonas Gossen, Simone Albani, Anton Hanke, Benjamin P. Joseph, Cathrine Bergh, Maria Kuzikov, Elisa Costanzi, Candida Manelfi, Paola Storici, Philip Gribbon, Andrea R. Beccari, Carmine Talarico, Francesca Spyrakis, Erik Lindahl, Andrea Zaliani, Paolo Carloni, Rebecca C. Wade, Francesco Musiani, Daria B. Kokh, and Giulia Rossetti

ACS Pharmacol. Transl. Sci. marzo 2021

Identification of Inhibitors of SARS-CoV-2 3CL-Pro Enzymatic Activity Using a Small Molecule in Vitro Repurposing Screen

Maria Kuzikov, Elisa Costanzi, Jeanette Reinshagen, Francesca Esposito, Laura Vangeel, Markus Wolf, Bernhard Ellinger, Carsten Claussen, Gerd Geisslinger, Angela Corona, Daniela Iaconis, Carmine Talarico, Candida Manelfi, Rolando Cannalire, Giulia Rossetti, Jonas Gossen, Simone Albani, Francesco Musiani, Katja Herzog, Yang Ye, Barbara Giabbai, Nicola Demitri, Dirk JochmansDirk Jochmans, Steven De Jonghe, Jasper Rymenants, Vincenzo Summa, Enzo Tramontano, Andrea R. Beccari, Pieter Leyssen, Paola Storici, Johan Neyts, Philip Gribbon, and Andrea Zaliani

Molecules febbraio 2021

Combining Different Docking Engines and Consensus Strategies to Design and Validate Optimized Virtual Screening Protocols for the SARS-CoV-2 3CL Protease

Candida Manelfi, Jonas Gossen, Silvia Gervasoni, Carmine Talarico, Simone Albani, Benjamin Joseph Philipp, Francesco Musiani, Giulio Vistoli, Giulia Rossetti, Andrea Rosario Beccari, Alessandro Pedretti

J. Med. Chem. novembre 2020

Targeting SARS-CoV-2 Proteases and Polymerase for COVID-19 Treatment: State of the Art and Future Opportunities

Cannalire R et al.,

International Journal of Molecular Sciences ottobre 2020

Binding mode exploration of b1 receptor antagonists’ by the use of molecular dynamics and docking simulation—how different target engagement can determine different biological effects

Gemei M et al.

International Journal of Molecular Sciences agosto 2020

Sars-cov-2 entry inhibitors: Small molecules and peptides targeting virus or host cells

Cannalire R et al.

International Journal of Molecular Sciences luglio 2020

Computational studies of SARS-CoV-2 3clpro: Insights from md simulations

Grottesi A et al.

International Journal of Molecular Sciences luglio 2020

A Comprehensive Mapping of the Druggable Cavities within the SARS-CoV-2 Therapeutically Relevant Proteins by Combining Pocket and Docking Searches as Implemented in Pockets 2.0

Silvia Gervasoni, Giulio Vistoli, Carmine Talarico, Candida Manelfi, Andrea R. Beccari, Gabriel Studer, Gerardo Tauriello, Andrew Mark Waterhouse, Torsten Schwede and Alessandro Pedretti.

International Journal of Molecular Sciences aprile 2020

Combining Molecular Dynamics and Docking Simulations to Develop Targeted Protocols for Performing Optimized Virtual Screening Campaigns on The hTRPM8 Channel

C. Talarico et al.

Biomedicine & Pharmacotherapy marzo 2020

Inhibition of osteoclast activity by complement regulation with DF3016A, a novel small-molecular-weight C5aR inhibitor

R D'Angelo et al.

European J of Medicinal Chemistry gennaio 2020

Molecular modelling of epitopes recognized by neoplastic B lymphocytes in Chronic Lymphocytic Leukemia

Lupia A et al.

Neurotoxicity research luglio 2019

The Novel C5aR Antagonist DF3016A Protects Neurons Against Ischemic Neuroinflammatory Injury

L Brandolini et al.

Cell marzo 2019

Auto-regulation of Secretory Flux by Sensing and Responding to the Folded Cargo Protein Load in the Endoplasmic Reticulum

Subramanian A et al.

Trends in Pharmacological Sciences giugno 2018

Allosteric inhibitors of chemoattractant receptors: opportunities and pitfalls

Allegretti M et al.

Bioinformatics marzo 2018

ADPredict: ADP-ribosylation site prediction based on physicochemical and structural descriptors

Lo Monte M et al.

Scientific reports settembre 2017

Novel Selective, Potent Naphthyl TRPM8 Antagonists Identified Through a Combined Ligand- And Structure-Based Virtual Screening Approach

A. Beccari et al.

The journal of physical chemistry ottobre 2016

Conformational Change in the Mechanism of Inclusion of Ketoprofen in β-Cyclodextrin: NMR Spectroscopy, Ab Initio Calculations, Molecular Dynamics Simulations, and Photoreactivity

T Guzzo et al.

PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences novembre 2014

Targeting the minor pocket of C5aR for the rational design of an oral allosteric inhibitor for inflammatory and neuropathic pain relief

Alessio Moriconi, Thiago M. Cunha, Guilherme R. Souza, Alexandre H. Lopes, Fernando Q. Cunha, Victor L. Carneiro, Larissa G. Pinto, Laura Brandolini, Andrea Aramini, Cinzia Bizzarri, Gianluca Bianchini, Andrea R. Beccari, Marco Fanton, Agostino Bruno, Gabriele Costantino, Riccardo Bertini, Emanuela Galliera, Massimo Locati, Sérgio H. Ferreira, Mauro M. Teixeira, and Marcello Allegretti

Journal of chemical information and modeling giugno 2013

LiGen: A High Performance Workflow for Chemistry Driven De Novo Design

A. Beccari et al.

Future Medicinal Chemistry maggio 2013

State-of-the-art and dissemination of computational tools for drug-design purposes: a survey among Italian academics and industrial institutions

Artese A et al.

Biochemical and Biophysical Research Communications ottobre 2011

Exploring the activation mechanism of TRPM8 channel by targeted MD simulations

Pedretti A et al.

Journal of Medicinal Chemistry febbraio 2010

Biological and Biophysical Properties of the Histone Deacetylase Inhibitor Suberoylanilide Hydroxamic Acid Are Affected by the Presence of Short Alkyl Groups on the Phenyl Ring

Oger F et al.

Cell Press marzo 2008

Allosteric inhibitors of chemoattractant receptors: opportunities and pitfalls

Marcello Allegretti, Riccardo Bertini, Cinzia Bizzarri, Andrea Beccari, Alberto Mantovani and Massimo Locati

Current medicinal chemistry gennaio 2005

Targeting C5a: Recent Advances in Drug Discovery

M Allegretti et al.

Journal of immunology novembre 1995

Mapping of Receptor Binding Sites on IL-1 Beta by Reconstruction of IL-1ra-like Domains

D Boraschi et al.

Dompé farmaceutici S.p.A. Socio Unico / Capitale sociale € 50.000.000,00
REA MI 289519 - Registro Imprese di Milano / Codice Fiscale e Partita IVA (VAT) IT00791570153

Chiudi