NETosi
Il nostro sistema immunitario è costituito da una rete complessa di cellule e molecole che lavorano in sinergia per contrastare gli effetti dannosi di agenti patogeni esterni come virus, batteri, parassiti, funghi e protozoi, nonché la proliferazione delle cellule cancerose. Di norma, quando un patogeno entra nel nostro corpo, viene intrappolato da un tipo di globuli bianchi, chiamati neutrofili, e successivamente eliminato.
Numerosi stimoli patogeni come agenti esterni, anticorpi e immunocomplessi, citochine, microcristalli o altri stimoli fisiologici possono attivare un processo chiamato NETosi, ossia la formazione di trappole extracellulari di neutrofili (Neutrophil Extracellular Traps o NET). Quando reclutati nel sito di infiammazione, i neutrofili, il tipo più abbondante di globuli bianchi, intrappolano i patogeni mediante la secrezione dei NET nell'ambiente extracellulare, causandone quindi l’eliminazione.
In condizioni normali, la NETosi è una strategia di autodifesa. Ciò nonostante, la formazione di NET può anche diventare per se uno stimolo patogeno per diverse malattie come tumori, malattie autoimmuni (es. artrite reumatoide), malattie polmonari, aterosclerosi, malattie tromboemboliche venose e COVID-19.
Il ruolo delle chemochine nella scoperta di nuove molecole
Con l'intento di indirizzare le nostre ricerche verso campi inesplorati e l’obiettivo di arrivare a nuove scoperte nella ricerca preclinica traslazionale, in Dompè stiamo mettendo a punto tecniche specifiche per misurare la NETosi attraverso l’analisi di campioni di sangue, plasma o altri fluidi biologici. Le chemochine sono fondamentali per il processo di NETosi in quanto responsabili del reclutamento dei neutrofili nel sito di infiammazione. Nell’ottica di esplorare e portare innovazione in nuovi ambiti, la nostra ricerca punta a chiarire il ruolo e i meccanismi delle chemochine nel processo infiammatorio e le loro potenzialità nell’ambito della scoperta di nuovi farmaci.
Inoltre, abbiamo avviato numerose collaborazioni con la comunità scientifica per accelerare lo sviluppo di nuove molecole in grado di inibire la NETosi nociva attraverso la modulazione dell’attivazione dei neutrofili dovuta a chemochine specifiche.
Le chemochine: Un ruolo da protagonista nell'immunità innata e acquisita
Il sistema immunitario è la nostra difesa dagli agenti patogeni come batteri, virus, parassiti, funghi e cellule tumorali, ed è notevolmente condizionato dalle chemochine.
Le chemochine sono proteine di segnalazione secrete dalle cellule per il reclutamento dei leucociti e altri tipi di cellule, inclusi i neutrofili, verso i siti di infiammazione e danno, per eliminare i patogeni infiltrati nel corpo.
Di conseguenza, le chemochine e i loro recettori sono un elemento fondamentale della risposta immunitaria, e il loro ruolo nelle malattie autoimmuni e nel cancro necessita di approfondimenti. In Dompé stiamo selezionando nuove molecole sperimentali che riescano ad agire sulle chemochine, così da inibire la NETosi patogenica.
Diabete di tipo 1
Il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune: il sistema immunitario del corpo attacca e distrugge le cellule produttrici di insulina nel pancreas, poiché le ritiene, erroneamente, degli agenti patogeni. L’insulina è indispensabile per l’assorbimento del glucosio nelle cellule del corpo umano. Questo processo è essenziale alla vita, poiché il metabolismo del glucosio è la fonte principale di energia dell’organismo.
Sono molte le persone che convivono con il diabete di tipo 1. Solo negli Stati Uniti la malattia colpisce circa 1,84 milioni di persone e il tasso di diagnosi aumenta di anno in anno. Oltre al notevole impatto economico e sociale per i familiari e i caregiver, lo stile di vita del paziente è fortemente compromesso dalle difficoltà fisiche e dalle conseguenze psicologiche come stress e depressione.
Esiste un’evidente necessità medica di trovare una strategia terapeutica per prevenire o curare il diabete di tipo 1. Uno degli obiettivi primari delle nostre ricerche è comprendere i meccanismi molecolari alla base del processo di NETosi e identificare nuove terapie da sperimentare. In questa prospettiva, gli studi in corso si concentrano prevalentemente su Ladarixin, un inibitore dell'attività dell’IL-8 in fase di valutazione per la sua capacità di modulazione della cascata infiammatoria immuno-mediata che porta all'insorgenza e alla progressione del diabete di tipo 1.
Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS)
L’ARDS (acute respiratory distress syndrome o ARDS) è una malattia polmonare acuta di natura infiammatoria, caratterizzata da un incremento della permeabilità vascolare nei polmoni e da disfunzioni significative nelle meccaniche polmonari e nello scambio dei gas respiratori.
L’ARDS è una sindrome complessa ed eterogenea, con un tasso di mortalità che può superare il 40%; l’insorgenza di ARDS può essere associata direttamente o indirettamente a danni polmonari come polmoniti, aspirazione, sepsi o traumi. Nell’ARDS l’infiammazione acuta genera conseguenze gravi e si evolve in una disfunzione cronica che coinvolge diversi meccanismi, con la copiosa secrezione di citochine dovuta all’infiltrazione di neutrofili, ai macrofagi residenti, alle cellule endoteliali e ai fibroblasti infiltrati.
È stato dimostrato che i livelli di IL-8 nei pazienti con ARDS sono correlati con gli esiti infausti e la progressione della malattia. Al momento Reparixin, un inibitore della segnalazione della IL-8, è in fase di sperimentazione per le sue potenziali applicazioni cliniche, avendo già dimostrato la sua sicurezza e la sua efficacia a diversi livelli negli studi pre-clinici. Difatti, in diversi modelli animali di danno polmonare acuto (indotto da infezioni o trattamenti farmacologici), Reparixin è stato in grado di inibire l’infiltrazione dei neutrofili riducendo la NETosi, ripristinando parzialmente la permeabilità dell’endotelio e riducendo la fibrosi, migliorando di conseguenza la funzionalità respiratoria complessiva dei polmoni.
Altre aree di ricerca
Dompé continua a sperimentare Reparixin nei pazienti con danno polmonare causato dalle complicazioni del COVID-19.
Pipeline
| Platform - Asset | Indication | Phase 1 Phase 2 Phase 3 Post-Market |
|---|---|---|
| NETosis - Reparixin | Community Acquired Pneumonia (CAP) | |
| NETosis - Reparixin | Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) | |
| NETosis - Ladarixin | Type 1 Diabetes – Early Onset | |
| NETosis - Ladarixin | Type 1 Diabetes – Insulin resistant |
Phase 1:
Phase 2:
Phase 3:
Post-Market:
Phase 1:
Phase 2:
Phase 3:
Post-Market:
Phase 1:
Phase 2:
Phase 3:
Post-Market:
Phase 1:
Phase 2:
Phase 3:
Post-Market:
Ladarixin
INN (International Non-proprietary Name, ovvero denominazione comune internazionale): Ladarixin
Ladarixin è un inibitore dell'attività dell’Interleuchina 8 (IL-8). È oggetto di studi per il suo potenziale nella modulazione della cascata infiammatoria immuno-mediata che porta all'insorgenza e alla progressione del diabete di tipo 1.
Reparixin sale di L-lisina
INN (International Non-proprietary Name, ovvero denominazione comune internazionale): Reparixin sale di L-lisina
Reparixin è un inibitore allosterico non competitivo dei recettori CXCL8, CXCR1 e CXCR2, capace di inibire gli eventi di trasduzione del segnale intracellulare attivati dal legame di CXCL8 a CXCR1 e CXCR2. L'ipotesi del sito di legame emersa dagli studi computazionali è stata confermata dalla mutagenesi a scansione dell'alanina ed è stata identificata una regione nella transmembrana di CXCR1 e CXCR2.