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Diabetologia

Il diabete

Il diabete è caratterizzato dall’innalzamento dei valori di glucosio nel sangue, ossia dall’aumento della glicemia. Un fenomeno che si verifica perché l’insulina, ormone secreto dal pancreas che ha il compito di regolare i valori glicemici, non viene prodotto in quantità sufficiente o comunque non funziona adeguatamente. Esistono diverse forme di diabete. La più comune è il cosiddetto diabete di tipo 2, che si manifesta soprattutto negli adulti, mentre il diabete di tipo 1 è una patologia autoimmune ed è la più diffusa malattia cronica in età pediatrica.

Il diabete di tipo 2 è legato all’incapacità delle cellule dell’organismo di rispondere agli stimoli dell’insulina. Questo meccanismo dapprima determina un progressivo aumento dell’insulina prodotta dalle cellule delle isole pancreatiche e, successivamente, causa un indebolimento delle cellule stesse con conseguente calo della produzione di insulina che, insieme all’insorgenza della resistenza all’insulina nei tessuti periferici, porta all’impossibilità di tenere sotto controllo i valori glicemici.

Il diabete di tipo 1 è causato dalla distruzione autoimmune delle cellule delle isole di Langerhans che producono l'insulina. La patologia è causata nella stragrande maggioranza dei casi dalla liberazione di autoantigeni da parte delle cellule delle isole pancreatiche: queste strutture, presenti sulla membrana cellulare, sono riconosciute come “diverse” dal sistema immunitario che inizia la produzione di anticorpi. Il risultato è la praticamente assoluta mancanza di produzione di insulina alla quale in terapia si risponde con la somministrazione di insulina esogena e, in casi selezionati, con il trapianto di pancreas o di isole pancreatiche. In altre circostanze, infine, il diabete di tipo 1 si può sviluppare in seguito a un evento traumatico che causa la distruzione delle cellule delle isole di Langerhans. Anche in questi casi il trapianto delle isole pancreatiche rappresenta una nuova frontiera nella cura di questa patologia.


L’impegno Dompé in diabetologia

Dompé ha scoperto e sviluppato i primi due farmaci di una nuova classe di modulatori dell’infiammazione: Reparixin e Ladarixin. Entrambi sono inibitori dell’Interleuchina-8 (IL-8), fondamentale nella patogenesi del diabete di tipo 1:

  • IL-8 rappresenta un fattore chemiotattico chiave nella reazione infiammatoria immediatamente successiva al trapianto di isole pancreatiche, che limita l’efficacia di questa terapia.
  • IL-8 è il principale mediatore dell’infiammazione nei processi che danno il via al diabete di tipo 1 e alla distruzione autoimmune delle cellule delle isole di Langerhans.


Il trapianto di isole pancreatiche

Il trapianto di isole pancreatiche consente oggi di intervenire anche nei casi di pancreatite non controllabile con altre terapie mediche e chirurgiche (il cosiddetto diabete iatrogeno), permettendo al paziente di sottoporsi all’intervento mantenendo comunque la possibilità di controllare i valori di glicemia. L’asportazione totale del pancreas può essere associata ad una serie di complicanze a distanza, legate soprattutto alla comparsa di diabete iatrogeno e a un elevato rischio di gravi ipoglicemie, nonostante il trattamento insulinico. Oltre all’assenza dell’insulina endogena, infatti, questo intervento provoca anche la mancanza di altri ormoni importanti per il mantenimento della regolazione della glicemia, come ad esempio il glucagone. L’indipendenza dalla somministrazione di insulina può essere raggiunta in una percentuale di pazienti fino al 40-45% nel caso di trapianto da donatore1 e al 40% in seguito a trapianto autologo2. L'innesto di isole di Langerhans, che si effettua in anestesia locale e prevede un breve periodo di degenza postoperatoria, prevede l’iniezione di isole pancreatiche mediante un catetere attraverso la parete addominale nella vena porta che convoglia il sangue al fegato. Le cellule delle isole di Langerhans fluiscono poi nei capillari del fegato dove si annidano. Da quel momento le isole iniziano a produrre insulina nel fegato.

Reparixin

Reparixin, identificato nei laboratori italiani di Dompé, è un inibitore potente e selettivo dell’interleuchina-8. Il farmaco è in fase di avanzato sviluppo clinico nell’area del diabete di tipo 1 per migliorare l’efficacia del trapianto di isole pancreatiche, sia esso autologo o allogenico.
Per la sua valenza innovativa e per il potenziale di offrire una risposta efficace al bisogno non soddisfatto di ridurre il rischio di rigetto nel trapianto di isole pancreatiche (una condizione estremamente rara), Reparixin ha ricevuto la designazione di farmaco orfano da parte di FDA ed EMA.

Come agisce Reparixin

Reparixin è un inibitore del recettore CXCR1, attivato dall’Interleuchina-8 (IL-8), fattore fondamentale nello sviluppo della risposta infiammatoria. Reparixin è il capostipite di una nuova classe di inibitori a basso peso molecolare capaci di modulare selettivamente l’attività del recettore con un meccanismo d’azione allosterico. Più in particolare, Reparixin agisce attraverso l’interazione con i recettori CXCR1 e CXCR2 di IL-8, un fattore chiave nella cascata infiammatoria in grado di “richiamare” e facilitare l’azione di specifici globuli bianchi impegnati a distruggere quanto riconosciuto come “non proprio” nell’organismo (in questo caso le isole trapiantate).

Il percorso di sperimentazione clinica

Sulla base dei risultati di un piccolo studio clinico randomizzato di Fase II condotto su 9 pazienti che ha dimostrato come il trattamento con Reparixin possa migliorare significativamente l’efficienza del trapianto di isole pancreatiche in una popolazione selezionata di pazienti con diabete di tipo 1, sono attualmente in corso due ampi studi clinici per la valutazione di efficacia e sicurezza del farmaco nel trapianto da donatore, maggiormente sviluppato in Italia e in Europa, e in quello autologo, particolarmente diffuso negli Stati Uniti.

  • Trapianto da donatore. Attualmente è in corso uno studio registrativo di Fase III che coinvolge 8 centri di 5 Paesi tra Europa e USA e prevede l’arruolamento di circa 50 pazienti. Obiettivo primario dello studio è la valutazione dell’efficacia di Reparixin nel miglioramento dell’esito del trapianto di isole pancreatiche, mentre rientra tra gli obiettivi secondari la misurazione della percentuale di pazienti che, dopo trapianto di isole pancreatiche e trattamento con il farmaco, raggiungono l’indipendenza dall’insulina e l’ottimale controllo della glicemia.
  • Trapianto autologo. Negli Stati Uniti è in corso uno studio di Fase II/III per valutare l’efficacia e il profilo di sicurezza di Reparixin nel trapianto autologo di isole pancreatiche. È previsto il coinvolgimento di circa 100 pazienti adulti destinati all’autotrapianto di isole pancreatiche e sottoposti a pancreatectomia totale che non abbiano ricevuto in precedenza un trapianto di isole. L’obiettivo dello studio è la valutazione dell’efficacia di Reparixin nel miglioramento nella funzione delle cellule trapiantate, attraverso la misurazione della percentuale di pazienti che divengono indipendenti dall’insulina a seguito dell’autotrapianto di isole.


Ladarixin

Ladarixin è un farmaco frutto della ricerca Dompé. Agisce come inibitore di IL-8, il principale mediatore dell’infiammazione nei processi che conducono alla progressiva distruzione autoimmune delle cellule delle isole di Langerhans nel diabete di tipo 1. Attualmente in Fase II di sperimentazione clinica, il farmaco punta a contrastare in maniera innovativa le reazioni infiammatorie che caratterizzano la fase iniziale del diabete di tipo 1. Obiettivo del trattamento con Ladarixin è di limitare la risposta immunitaria “sbagliata” dell’organismo che conduce alla produzione di autoanticorpi attivi contro le cellule delle isole pancreatiche e quindi all’insorgenza di diabete di tipo 1.


Note

1 Fonte: Barton FB et al., Improvement in outcomes of clinical islet transplantation: 1999-2010, Diabetes Care 2012, 35(7): 1436-1445

2 Fonte: Sutherland DE et al., Total Pancreatectomy and Islet Autotransplantation for Chronic Pancreatitis, J Am Coll Surg., 2012, 12(5): 580–586